冠以“连环杀手”之名的CD19 CAR-T细胞获得FDA批准临床，以安全性为突破口的Autolus会是黑马吗？丨医麦猛爆料
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2020年4月19日/医麦客新闻 eMedClub News/--Autolus Therapeutics 是一家临床阶段的生物制药公司，致力于开发用于治疗癌症的下一代程序化T细胞疗法。2020年4月16日，该公司宣布FDA批准了其CAR-T产品AUTO1的研究新药（IND）申请，用于治疗成人急性淋巴细胞白血病（ALL）。
该IND的批准允许Autolus公司在美国站点启动AUTO1第一个关键研究AUTO1-AL1，此前，AUTO1-AL1研究已经被英国药物和保健产品监管署(MHRA)于今年1月批准在英国开展，且在3月份的时候在英国开设了第一个临床试验站点。
新冠疫情对试验的影响很小
新闻稿指出，因为新冠疫情的发展，导致对大多数临床站点的正常运行产生了一定的影响，但是根据目前的预计，疫情对于即将开展的AUTO1-ALL研究不会造成太大的影响，甚至影响将很小。AUTO1-AL1研究正处于准备阶段，少数患者将于今年的第二季度加入研究，从而减少疫情的影响。
AUTO1-AL1研究将招募复发性/难治性ALL患者。在进行单臂 2 期研究之前，将会有一个简短的1b 期阶段。该研究的主要终点是总体缓解率，关键次要终点是缓解持续时间和MRD阴性反应率。这项研究将纳入美国、英国和欧洲的30个中心的约100名患者。
Autolus公司不断从位于英国斯蒂夫尼奇市（Stevenage）的 Cell and Gene Therapy Catapult 生产细胞治疗产品，向各个临床站点供应，包括向在美国开展的AUTO3-ALEXANDER研究提供产品。
▲ Christian Itin博士（图片来源：autolus）
Autolus的董事长兼首席执行官Christian Itin博士表示道：“我们期待在美国临床研究中心开展对ALL患者的研究，该适应症目前还没有获得批准的CAR-T疗法（诺华的CAR-T疗法获批的适应症为25岁以下的顽固或复发性急性淋巴细胞白血病(ALL)患者），AL1研究已经在英国开展。这一里程碑建立在AUTO1令人鼓舞的数据上：AUTO1具有高临床活性和可控的安全性。”
“连环杀手” AUTO1
AUTO1是一款靶向CD19的CAR-T疗法，是Autolus公司第一个进入后期开发阶段的候选产品。2019年11月，FDA授予AUTO1 孤儿药物名称，用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。
AUTO1 被设计为具有快速结合动力学的CD19，允许CAR-T细胞有效识别癌细胞，并注射细胞毒性蛋白启动细胞自我破坏过程、快速解离，然后再去结合下一个癌细胞，这个过程也被称为“连环杀手”。
相比较于传统的anti-CD19 CAR-T细胞疗法，AUTO1具有相同的结合率和更快的解离率。使得其能够在保持相似水平疗效的同时，提供更高的安全性。
AUTO1目前正用于两项1期临床试验，一项为儿童ALL(NCT02443831)，另一项为成人ALL(NCT02935257)。
此前，该公司公布了参与试验的成人ALL患者的试验数据：在16名成人患者中，完全缓解率达到87%（14人），6个月的EFS( event-free survival,无事件生存率 )为68%，≥3级别的 CRS 发生率为0，≥3级别的神经毒性发生率为19%（3人）。结果显示AUTO1在成人AAL患者中的具有良好的安全性和有效性。
▲ AUTO1与其他疗法治疗成人ALL的数据对比（图片来源：autolus）
Autolus公司重点关注领域
根据Autolus公司于2020年3月发表的简报，该公司将重点关注急性淋巴细胞白血病(ALL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)领域，尤其是ALL。这两个适应症都已经证明了在CAR-T疗法具有可行性。
Autolus公司最先进的程序就是针对ALL的 AUTO1；以及双靶点CAR-T疗法 AUTO3目前也在进行儿童ALL临床研究， AUTO3于2019年4月获得FDA已授予AUTO3孤儿药物名称，用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。
该公司报告，在全球范围内，每年新增的ALL成人患者达到8400例，在欧洲和美国就有3000例。并且ALL存在高未满足的医疗需求，诺华的CAR-T产品Kymriah获批的适应症是25岁以下的顽固或复发性ALL患者。
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对于另一个看好的领域DLBCL，该公司开发了靶向CD19和CD22的双靶点CAR-T细胞疗法AUTO3，打算在未来与已经在多个国家/地区商业化的两款CAR-T产品竞争（诺华的Kymriah和吉利德/Kite的Yescarta）。
2020年1月，该公司公布了其在研药物AUTO3在治疗复发/难治性 DLBCL成人患者的1/2期临床研究 ALEXANDER 中的试验数据：在18名患者中，在以450 x 10^6细胞剂量的AUTO3与pembrolizumab联合给药的7名患者亚组中，患者的总缓解率（ORR）达到71％，其中达到完全缓解（CRR）的患者比例为57%。所有治疗剂量组中，在中位随访时间为6个月时（范围为1-18个月），患者的CRR达到87％。在中位随访时间为3个月时，患者的CRR达到100％。目前，该试验仍在进行中。
从该公司公布的早期试验数据来看，AUTO3与其同类CAR-T疗法的缓解率相差无几，但是在安全性方面，从高等级的CRS和神经毒性的发生率来看，AUTO3远超其竞争对手。
以安全性为突破口
CAR-T细胞疗法在某些血液瘤领域已经取得了成功，但是其安全性还是人们最为关注的问题。其中最具代表性的是JCAR015的临床试验，因五名患者治疗后出现相关性脑水肿死亡而被FDA叫停后，Juno Therapeutics宣布放弃当时的CAR-T明星候选产品JCAR015(CD28zCAR)的临床研究。
即使在已经获得批准的两款CAR-T产品中，安全问题也是至关重要的一点，举个例子，吉利德/Kite在2019年公布Yescarta的真实世界数据中，大多数患者(96％)经历了细胞因子释放综合征(CRS)，在17例(16％)患者中，CRS为3级或更高；2名患者(2％)死于CRS。58例(76％)患者在接受治疗后出现神经毒性，其中29例(39％)患有3级或更高的神经毒性。这种毒性效应导致1例死亡。
可以说，毒性目前是更有效的CAR-T细胞治疗的最大障碍之一。毒性阻碍了增加CAR-T细胞抗癌功效，因为诸如施用更高细胞剂量或增强T细胞活性的方法可能导致更严重的毒性。
因此，Autolus以安全性为出发点，为其在竞争激烈的CAR-T领域找到了一个突破口。伦敦时间2018年4月23日，Autolus公司宣布签署一项授权合作协议，从UCL Business(UCLB)获得新型CD19嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法的全球授权，即AUTO1。
该疗法具有新型靶向特性以用于治疗B细胞恶性肿瘤，旨在减少细胞因子释放综合征(CRS)。其结合特性比当下其他CD19 CAR更接近天然T细胞活性，避免长期驻留在靶细胞上而导致CAR-T细胞的过度活化，同时减少CAR-T治疗相关毒性和CAR-T细胞衰竭。
目前，CAR-T领域的的竞争日渐激烈，除了已经获批的两款产品，也有多款产品以优异的数据等待审批或者准备提交上市申请。能够在该领域占据一席之地的必然是具备核心竞争力的CAR-T企业，采用不同技术路径，具有一定特点，不断创新和完善新一代CAR-T疗法才能够和该领域的领头羊展开差异化竞争。
在此，我们也期待着Autolus公司CAR-T疗法的新思路能够在接下来的临床试验中得到有力的验证，为广大癌症患者带来更有效、更安全、更具成本效益的治疗方案！
参考资料：
1.https://autolus.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/autolus-therapeutics-announces-fda-acceptance-ind-application
2.https://www.autolus.com/investor-relations/news-and-events/press-releases
3.https://autolus.gcs-web.com/static-files/7a37aad6-c839-46c3-b6ae-5fe83944b7d8
4https://www.autolus.com/